近两年，乳腺癌诊疗中，越来越多的人开始追问同一个词：HER2-low。
它并没有改变乳腺癌疾病本质，也没有诞生全新 HER2 检测技术，却改写了一大批既往被归为 “HER2 阴性” 晚期乳腺癌患者的治疗格局。在过去，这部分患者的病理报告，统一标注为 HER2 阴性，靶向药物选择十分有限。
这个概念从何而来？它和报告单上的 0、1+、2+ 有什么联系？看完这篇，你会彻底明白。
01 │ 过去，HER2 只分“阴”和“阳”
HER2（人表皮生长因子受体 2），是乳腺癌检测的常规指标。病理科通过免疫组化（IHC），必要时加做原位杂交（ISH），最终给出四个档位之一：3+、2+、1+、0。
很长一段时间临床只执行简单二分：
IHC 3+，或 IHC 2 + 且 ISH 阳性 = HER2 阳性，可使用传统抗 HER2 靶向药物； 其余所有结果（IHC 0、1+、2+/ISH-）全部归入HER2 阴性，传统抗 HER2 靶向药基本无效。
于是 IHC 1+、IHC 0 全部打包进 “阴性” 大范畴，对这部分微弱表达的人群，临床上不再进一步细分。
▷ 重点提示：
HER2low 并不是一个独立的疾病亚型，它代表 HER2 蛋白低表达的一种状态，是指导 ADC 药物用药的预测性标志物。
02 │ ADC 药物，把“阴性”人群切开了
抗体偶联药物（ADC）的出现，打破了过去简单的阴阳二分。
DESTINYBreast04 研究证实：针对HER2low（IHC 1+，或 IHC 2+/ISH）晚期乳腺癌，德曲妥珠单抗（TDXd）对比传统化疗，中位无进展生存期由 5.1 个月提升至 9.9 个月，中位总生存期由 16.8 个月提升至 23.4 个月，给晚期患者带来明确生存获益。
DESTINY-Breast06 研究又向前推进一步：在该研究预设的探索亚组中，被定义为 HER2ultralow（即 IHC 0，但存在≤10% 肿瘤细胞微弱不完整膜染色，该亚组为临床试验定义，尚未被 ASCO/CAP 2023 指南采纳为正式病理诊断分类）的患者同样观察到 TDXd 治疗获益（中位无进展生存期 13.2 个月 vs 8.1 个月）。
▷ 重点说明：
1、HER2ultralow 属于临床试验与药物获批层面的亚组概念，目前 ASCO/CAP 乳腺癌 HER2 指南尚未将其设立为正式独立诊断类别；常规病理报告不会直接出具 “HER2ultralow” 诊断，仅建议描述染色比例与强度供临床参考。
2、上述获益均针对晚期 / 转移性乳腺癌；早期乳腺癌现阶段不推荐使用该 ADC 药物，仅限临床试验场景。
自此，传统笼统的 “HER2 阴性” 不再是铁板一块。从临床试验研究视角可划分为 HER2 阳性、HER2-low、HER2-ultralow；但常规病理诊断仍沿用 IHC 0/1+/2+/3 + 四分类，ultralow 不作为正式报告诊断术语，以上分层主要用于晚期患者药物选择参考。
03 │ 0 和 1+，那条最容易产生分歧的分界线
进入 HER2low 时代，病理判读最大的难点，就是区分 IHC 0 与 IHC 1+。
根据 ASCO/CAP 指南，四个档位的标准是这样的：
• IHC 0：肿瘤细胞无膜染色；或≤10%肿瘤细胞出现不完整的微弱膜染色
• IHC 1+：＞10%的肿瘤细胞出现不完整的微弱膜染色
• IHC 2+：＞10% 肿瘤细胞呈弱 中等强度完整膜染色，必须加做 ISH 进一步确认扩增状态
• IHC 3+：＞10% 肿瘤细胞呈强、完整的环周膜染色
可以看到，IHC 0 与 1 + 之间，判读分水岭就一句话：不完整微弱膜染色，是否超过 10% 肿瘤细胞。这条边界判读主观性较强，文献报道不同病理医师对 0/1 + 的判读一致性并不理想，是病理报告分歧的高发地带。
04 │ 对病理工作的新要求
HER2-low 在既有标准上提了三点要求：
1、前处理更严格。
抗原降解、修复不足，会悄悄把染色强度拉低，把本该是 1+ 的做成 0。规范的固定（10% 中性福尔马林，6–72 小时）、尽量用新鲜蜡块，是判读准确的前提。
2、边界病例要复核。
碰到 IHC 0 与 1+ 交界、染色形态可疑的片子，建议双人阅片复核，必要时开展科内或者院外会诊，降低单个人判读带来的主观偏差。同时需要留意肿瘤异质性，避免只观察局部视野造成误判。
3、报告要写得更细。
临床不强制病理直接出具 “HER2‑low” 诊断名词；HER2‑ultralow 更是仅为研究概念，严禁直接写在病理报告诊断结论中。按照 ASCO/CAP 2023 指南，报告必须出具 IHC 分级结果，并增加标准化备注提示药物临床意义；对于 0/1 + 交界、局灶微弱染色这类疑难边界病例，作为最佳实践，鼓励额外补充染色比例与强度的文字描述，例如：“约 8% 肿瘤细胞可见不完整微弱膜染色”，方便临床结合临床试验、药物适应症综合判断，也为后续病例复核留存客观依据。
05 │ 写在最后
HER2‑low 不是一种全新的乳腺癌病种，而是从传统 “HER2 阴性” 大群体里，被 ADC 药物筛选出来的一类表达状态。
一张病理报告单上简单的数字分级，对病理医生是一次阅片判读，对晚期乳腺癌患者，却可能意味着不一样的治疗机会。IHC 0 和 1 + 之间，隔着的不仅仅是细胞膜上微弱的染色，更关乎患者能否获得新型靶向药物的可能性。病理每一次严谨规范的判读，都在为患者争取治疗机会。
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